Tiểu Thư D Không Dễ Chọc kể về Đinh Dịch Thanh là con gái của một doanh nhân giàu có ở Ninh Ba, trong bối cảnh Thượng Hải đầu những năm 1930 khi nhiều thế lực trỗi dậy và xã hội hỗn loạn cô quyết định một mình đi tìm người anh trai mất tích nhưng không ngờ lại dấn thân vào con đường cách mạng nhờ tài kinh doanh của mình. Trong hành trình này cô gặp Lâm Mặc Sâm người đàn ông trẻ trung đầy triển vọng sẵn sàng sát cánh cùng cô, đồng thời cũng phải chứng kiến sự hy sinh của những nhà lãnh đạo cách mạng như Đổng Hồng Ngọc và Đỗ Anh và cuối cùng cô tiếp nhận trọng trách từ hội tiểu thư D để mang lại hòa bình cho thế hệ trẻ.